A Sejtbiokémiai Laboratórium kutatói hosszú ideje vizsgálják a sejtek sorsát és funkcióit meghatározó biokémiai folyamatokat. A különböző sejthalálformákban, így az apoptózis, netózis, nekroptózis és az autofágiás elhalásban, illetve az elhalt sejtek eltávolításában kulcsszerepet játszó molekuláris mechanizmusokat ismertünk fel és azok kapcsolatát a gyulladásos válasz lehetséges kiváltásával vagy gátlásával irtuk le. A promyelocitás leukémia sejtek reténsav kiváltotta differenciálódásának fontos lépéseit és patológiás következményeit ismertük fel. A hőtermelő barna és a beige sejtek (amelyek a testsúly 1,5%-át kitevő humán hőtermelésre képes zsírszövetekben akár 4-5 kg zsírt tudnak elégetni évente a mitokondriumuk azon képességével, hogy az energiaforrásokat hővé konvertálják) differenciálódása és szabályozása új elemeit tárjuk fel. Ehhez primér humán adipocita sejtkuktúrákat, egyedi sejtanalíziseket, globális génkifejeződési méréséket használunk azzal a céllal, hogy új lehetőségeket találjunk az obezitás elleni küzdelemben.

Biokémiai megközelítéseink között központi szerepe van a fehérjéket módosító transzglutaminázok (az emberi genom hét katalitikusan aktív transzglutaminázt kódol, beleértve a 13A véralvadási faktort), különösen a transzglutamináz 2 (TG2), szabályozásának, funkcióinak, patologiás szerepének vizsgálata. A Ca²⁺-függő TG2 multifunkcionális enzim amely fehérjéket köthet keresztbe Gln és Lys oldalláncok között, dezamidálhatja fehérjék glutaminjait, működhet jelátvivő G fehérjeként, kölcsönhatásba léphet sejten belüli és extracelluláris fehérjékkel, megjelenhet különböző sejtkompartmentekben, jelentős szerepe van szöveti fibrózisok, neurodegeneratív kórképek és a coeliákia kialakulásában. Kutatásaink során a TG2 fontos szerkezeti és funkcionális tulajdonságát írtuk le, felismertük hogy a humán TG2 jelentős evolúciós nyomás alatt van, feltártuk az apoptózisban játszott szerepét, hozzájárultunk coeliákiás antitestekre specifikus epitópok leírásához és tovább keressük a TG2 alapvető sejtbiokémia folyamatokban betöltött, eddig nem megismert funkcióit.

Részletek a publikált közleményekben találhatóak itt:  https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10000986&paging=2;20

Válogatott közlemények:

Kanchan K, Fuxreiter M, Fésüs L.(2015) Physiological, pathological, and structural implications of non-enzymatic protein-protein interactions of the multifunctional human transglutaminase 2. Cell Mol Life Sci 72: 3009-3035.

Arianti R, Vinnai BÁ, Tóth BB, Shaw A, Csősz É, Vámos A, Győry F, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Kristóf E, Fésüs L. (2021) ASC-1 transporter-dependent amino acid uptake is required for the efficient thermogenic response of human adipocytes to adrenergic stimulation. FEBS Letts 595:2085-2098.

Rini Arianti PhD hallgató, Prof. Fésüs László, Abhirup Shaw PhD hallgató

2021 December

BALAJTHY ZOLTÁN                                                      

Vizsgáljuk az all-transz-retinsav (ATRA) által indukált akut promyelocyta leukémia (APL) NB4 sejtek differenciálódásának alapvető mechanizmusait in vitro és várhatóan in vivo. Az atipikus TG2 expressziója jelátviteli útvonalakon keresztül elősegíti a sejtek fokozott differenciálódást, a túlélését, intenzív citikinvihar létrejöttét, és ily módon gyakran hozzájárul olyan betegségek, mint a különböző típusú rákok, leukémiák, neurodegeneratív betegségek vagy a differenciációs szindróma kialakulásához az APL-ben. Hosszú távú célunk, hogy azonosítsuk és jellemezzük azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek felelősek lehetnek a TG2-függő patológiás folyamatok kialakulásáért, különösen az APL esetén.

Válogatott közlemények:

Jambrovics K, Uray IP, Keressztesy Z, Keillor JW, Fésüs L, Balajthy Z. (2019) Transglutaminase 2 programs differentiating acute promyelocytic leukemia cells in all-trans retinoic acid treatment to inflammatory stage through NF-kB activation. Haematologica, 104: 505-515.

Jambrovics K, Uray IP, Keillor JW, Fésüs L, Balajthy Z (2020). Benefits of Combined All-Trans Retinoic Acid and Arsenic Trioxide Treatment of Acute Promyelocytic Leukemia Cells and Further Enhancement by Inhibition of Atypically Expressed Transglutaminase 2. Cancers (Basel). 12: 648.

KIRÁLY RÓBERT                               

Korábbi eredményinkkel hozzájárultunk a transzglutamináz 2 Ca²⁺ kötő helyeinek és az TG2 coeliákiás antitestek által felismert epitópjai megismeréséhez. Az utóbbi időben a TG2 és F13A kevésbé ismert izopeptidáz aktivitását vizsgáltuk, amely potenciális szerepet játszhat a fibrózis, trombózis és neurodegeneratív betegségek terápiájában. Elvégeztük a humán TG4 biokémiai karakterizálását; a TG4 összefüggésbe hozható a prosztata tumorok fokozott invazivitásával. Jelenleg a TG2 interaktomot tanulmányozzuk egy újonnan fejlesztett humán köldökzsinór véna endotél sejtes modellben. Ezek a kísérletek segíthetnek a coeliakiás sejt fenotípusának a leírásában is. Kutatásainkban a molekuláris biológia széles eszköztárát alkalmazzuk sejtes kísérletekkel együtt.

Válogatott közlemények:

Csobán-Szabó Z, Fésüs L, Király R. (2020) Protein-peptide based assay for the characterization of human blood coagulation factor XIII-A isopeptidase activity. Anal Biochem. 600:113699.

Csobán-Szabó Z, Bécsi B, El Alaoui S, Fésüs L, Korponay-Szabó IR, Király R. (2021) Biochemical Characterisation of Human Transglutaminase 4. Int J Mol Sci. 22:12448.

Csobán-Szabó Zsuzsa PhD hallgató, Király Róbert, Csaholczi Bianka PhD hallgató

2021 December

KRISTÓF ENDRE                           

A különböző anatómiai eredetű humán zsírszövet biopsziákból izolált zsírszövet-eredetű sztrómális sejtek és a belőlük differenciáltatott adipociták globális génexpressziós profiljának részletes elemzésével a barnulást meghatározó szabályozó génjelölteket kívánjuk elsőként feltérképezni. A megismert molekuláris szabályozók deléciójával vagy túltermeltetésével meg kívánjuk határozni azok a barna/beige differenciációra és a hőtermelés aktivációjára kifejtett közvetlen hatását. A génexpressziós adatok felhasználásával szeretnénk megismerni, hogy milyen citokineket és metabolitokat bocsátanak ki a különböző anatómiai régiókból származó zsírszövetek és differenciáltatott termogenikus adipociták. Ezenfelül célul tűztük ki a differenciált barnult  adipociták lehetséges inaktív állapotba kerülésének szisztematikus nyomon követését, a háttérben zajló molekuláris mechanizmus feltérképezése és a folyamat fékezése céljából. A hőtermelő folyamatokat specifikusan bekapcsoló valamint az inaktív állapotba jutást szelektíven megakadályozó, eddig nem ismert molekuláris mechanizmusok megértésével új stratégiák nyílhatnak meg a barnulás általi energia felszabadulás fokozására, mely segítheti az elhízott betegek terápiáját.

Válogatott közlemények:

MÁDI ANDRÁS                                

A szöveti transzglutamináz szerepét vizsgáljuk egerek fehér zsírszövetének funkcióiban. Kíváncsiak vagyunk arra, hogy az enzim hiányában ez a szövettípus hogyan képes támogatni az egereket különböző stresszes körülmények között. Ezek közé tartozik az állatok adrenerg szignálútvonalainak mesterséges aktiválása specifikus agonisták alkalmazásával. Ezen túlmenően, tanulmányozzuk az állatok szövetének barnulási folyamatát, mely során hidegkezelés hatására hőtermelő, úgynevezett “beige” sejtek aktiválódnak benne.

Mádi A, Cuaranta-Monroy I, Lénárt K, Pap A, Mezei ZA, Kristóf E, Oláh A, Vámosi G, Bacsó Z, Bai P, Fésüs L (2017) Browning deficiency and low mobilization of fatty acids in gonadal white adipose tissue leads to decreased cold-tolerance of transglutaminase 2 knock-out mice. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 1862:1575-1586.

B. TÓTH BEÁTA                            

Vizsgálatainkkal szeretnénk feltárni fehér és barna adipociták összehangolt működésével kapcsolatos exo- és endogén szabályozó tényezőket (pl. hőmérséklet, oxigénszint, inzulinszint, hormonok, egyéb jelzőmolekulák, metabolitok stb.) és jelátviteli utakat, valamint a fenotípusok közötti lehetséges átmenetek feltételeit is. Kísérleteink során szövetmintákból izolált primer humán sejteket használunk, melyeknek állapotát in vitro manipuláljuk, s elsősorban morfológiai, génexpresszió és fehérje szinten nyomon követjük válaszaikat, fiziológiás mérésekkel kiegészítve. Ezen túlmenően hipotéziseink tesztelésére a publikált adatbázisok in silico elemzését is alkalmazzuk. Eredményeink tisztázhatják az anyagcsere-betegségek (pl.: 2-es típusú cukorbetegség, inzulinrezisztencia, elhízás stb.) hátterében álló folyamatokat, és segíthetnek a megfelelő célmolekulák azonosításában a hatékony és biztonságos kezelés kidolgozásához.

Válogatott közlemények:

B. Tóth B, Barta Z, Barta ÁB, Fésüs L (2021) Regulatory modules of human thermogenic adipocytes: functional genomics of large cohort and Meta-analysis derived marker-genes BMC Genomics 22, 886.

Tóth BB, Arianti R, Shaw A, Vámos A, Veréb Z, Póliska S, Győry F, Bacso Z, Fésüs L, Kristóf E. (2020)  FTO Intronic SNP Strongly Influences Human Neck Adipocyte Browning Determined by Tissue and PPARγ Specific Regulation: A Transcriptome Analysis. Cells. 9:987.

https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10000986&paging=2;20

Feltöltés alatt...